Il primo nucleo abitato di Calepio era conosciuto sicuramente già al tempo dei Romani e risalgono all'Alto Medioevo , precisamente nel periodo carolingio, i primi documenti con riferimenti ad un Vico Castro Calepio e a Taliuno, dove, sempre in questo periodo vennero costruiti i due castelli: quello di Tagliuno dai conti Marenzi  e quello di Calepio  dai conti omonimi.

	Il toponimo di Castelli Calepio è relativamente recente, risale infatti al 1927 , anno in cui ci fu l'accorpamento dei paesi di Tagliuno e Calepio con le frazioni in un unico comune. Di lontanissima origine è invece il nome antico, sembra che il nome Calepio derivi dal greco Kalon (bello, buono) ed èpion, interpretato come terra del buon vino. Il vecchio borgo medievale di Calepio è dominato dal castello originariamente costruito intorno all'anno 1000 dai feudatari del posto che dall'anno 1240 iniziarono a chiamarsi Conti di Calepio. Il castello venne poi ricostruito nel 1430 e vide le gesta del condottiero Trussardo da Calepio che, nella guerra tra i milanesi e i veneziani, scelse di allearsi con la Repubblic Di Venezia  sconfiggendo le truppe Viscontee. L'appoggio a Venezia fece guadagnare alla casata il decreto ducale del feudo su tutta la valle, rinnovato poi con un altro decreto nel 1662 . Un famoso discendente di Trussardo fu Abrogio Da Calepio che elaborò il primo dizionario multilingue detto appunto "Calepino" del 1502 . Un altro personaggio storico da ricordare è il cantante lirico di Tagliuno Ighazio Marini  coetaneo di Giuseppe Verdi e molto stimato dal compositore che lo volle come interprete di molte sue opere.